Процесс моделирования в оценке технологий здравоохранения

Процесс моделирования  в оценке технологий здравоохранения

Моделирование - это современный, информативный комплексный метод анализа, являющийся одним из важнейших принципов создания и развития системы управления качеством в здравоохранении, позволяющий восполнить клинические данные для прямого сравнения оцениваемых медицинских технологий. При использовании той или иной медицинской технологии моделирование позволяет проводить анализ на основании математических (логических) моделей, представляющих собой упрощенное формализованное описание изучаемого объекта (пациентки, заболевания, эпидемиологической ситуации) и его динамику.

Одним из первых российских исследований с применением метода моделирования является исследование CORE, позволившее спрогнозировать результаты лечения сахарного диабета 2 типа у пациентов, получавших современные аналоги инсулина в сравнении с терапией диетой или пероральными сахароснижающими препаратами, учитывая влияния на течение сахарного диабета 1 или 2 типа смоделированных клинических показателей, таких как уровни HbA1с, артериального давления, содержание липидов и холестерина в плазме крови и индекс массы тела. Программа интерактивного компьютерного моделирования включала подпрограммы, моделирующие наиболее частые диабетические осложнения, такие как стенокардия, застойная сердечная недостаточность, синдром диабетической стопы и ампутация, гипогликемия, кетоацидоз, инфаркт миокарда, нефропатия, нейропатия, ретинопатия, инсульт и др. В модель были включены клинические данные 3688 пациентов, страдающих сахарным диабетом. Путем математических расчетов и компьютерного моделирования были продемонстрированы результаты, отражающие годовые  и общие затраты на лечение сахарного диабета, стоимость лечения осложнений, стоимость показателя QALY (анализ «затраты-полезность»), ICER (анализ «затраты-эффективность»), анализ чувствительности и анализ влияния на бюджет.

Почему и когда применяется моделирование?

Специалисты в области здравоохранения все чаще проводят фармакоэкономические исследования, используя метод моделирования, преимуществом которого является не только анализ рассматриваемой проблемы с различных сторон и возможность прогнозирования события при отсутствии точных научных данных, но и возможность его проведения на основе результатов собственных или опубликованных клинических исследований.

Моделирование является необходимым при проведении фармакоэкономических исследований  в следующих случаях:

·      невозможность проведения клинических исследований за счет времени, сложности в финансировании, за счет недопустимых рисков или неэтичности проводимого клинического исследования;

·      недостаточность клинических данных за счет отсутствия окончательных результатов;

·      необходимость адаптации результатов зарубежных клинических исследований;

·      необходимость перевода результатов оценки качества жизни в показатели «полезности»;

·      необходимость прогнозирования эффективности технологии в реальной популяции на основе результатов ее применения в клиническом эксперименте с отобранной группой.

Моделирование изучает последствия различных действий на исследуемую систему в определенных условиях, что, позволяет оценить влияние вариабельности исходных параметров на результаты, прогнозировать изменения системы во времени и экстраполировать конечные результаты, экономя тем самым, время и финансы, необходимые при принятии решении об эффективности медицинской технологии.

Моделирование проводится по следующим этапам:

1.       Разработка модели, позволяющая исследовать определенную проблему. При этом необходимо выбрать вид, структуру и параметры модели для анализа результатов и оценки достижения заданной точности моделирования с последующим выбором критериев оценки эффективности.

2.       Изображение систем. Данный этап подразумевает описание и характеристику системы, подходящей заинтересованным сторонам и исследующейся при моделировании. При этом необходимо анализировать экономическую систему в целом, находящуюся в зависимости от социальных и политических факторов.

3.       Оценка последствий данной стратегии или набор стратегий на основе разработанной модели. На этом этапе разрабатывается модель с учетом таких фармакоэкономических методов анализа, как «затраты -эффективность», «затраты - полезность», «затраты - выгодность», «чувствительность»).

4.       Изучение разработанной модели, позволяющей предложить новые теории и выявить пробелы в знаниях.

5.       Прогноз изменения систем в будущем при изменении основных параметров.

Рисунок 1. Этапы проведения моделирования

Типы моделирования, применяемые в оценке технологий здравоохранения

    При проведении фармакоэкономических исследований наиболее часто применяются модель Маркова, «древо решений», дискретно-событийная модель, метод Монте-Карло, математическая и статистическая модель.

    Математическая и статистическая модель

    Математическая и статистическая модель включают набор переменных и уравнений, описывающих отношение между интересуемыми переменными, с помощью которых описана и оценена система. Данный тип модели может быть линейным или нелинейным, детерминированным или вероятностным, статическим или временно-зависимым и часто применяется в исследовании, связанном с эпидемиологией. На рисунке 2 приведен пример простой математической модели.

Рисунок 2. Пример математической и статистической модели

      Модель «древо решений»:

    «Древо решений» – способ математического моделирования, при котором процесс лечения представляется в виде диаграммы, иллюстрирующей вероятность каждого из исходов, а также его стоимости применительно к конкретной ситуации при этом не учитывается временной фактор. Построение модели в виде древа решений возможно при условии анализа внутреннего содержания элементов системы; при анализе нескольких медицинских технологий, имеющих различные вероятности достижения различных результатов; при аналогичности измеряемых показателей и количественной оценки каждого исхода; при известной вероятности каждого из достигаемого результата при исследовании альтернативных медицинских технологий.

     Диаграмма «древа решений» представляет собой разветвленную структуру. Ветви древа решения, которые сами по себе обозначают выбор конкретной технологии или же возникновение побочных явлений препарата, могут относиться к первому, второму, третьему и последующим порядкам. Каждая ветвь древа решений заканчивается клинически значимым с точки зрения исследователя результатом, например, выздоровлением, улучшением клинических показателей, смертью.  Последние ветви носят название терминальных.  Места разветвлений, называемых узлами, представляют собой точки, в которых могут произойти разные события. Вероятности каждого клинического исхода исчисляются в виде десятичной дроби  (в интервальной шкале от 0 до 1), в результате чего сумма вероятностей ветвей каждого порядка должна составлять единицу. Далее рассчитывается стоимость для альтернативных схем терапии путем последовательного перемножения значения вероятностей по каждой ветви справа налево и последующего умножения полученного итогового значения вероятности на величину значимости исхода, представленную в конце ветви. На рисунке 3 рассматривается пример лечения  остеоартроза. Предположим, что затраты на лечение препаратами А и Б составляют 1500 руб. и 1000 руб. соответственно, а затраты в случае неудачи лечения – составляют 3000 руб., с учетом того, что при неэффективности терапии пациенту понадобится назначение дополнительных лекарственных средств. Стоимость лечения препаратом А на 500 руб. больше, чем стоимость лечения препаратом Б, а вероятность возникновения неудачи меньше и составляет для препарата А - 10% в сравнении с препаратом Б – 40%. При успешной терапии число лет жизни составляет 10 лет, а при неудачной – 5 лет. Таким образом, для лечения препаратом А затраты составят 0,9*1500+0,1*(1500+3000)=1350+450=1800 руб.; для лечения Б – 0,6*1000+0,4*(1000+3000)=600+1600=2200 руб. При этом при лечении препаратом А число лет сохраненной жизни (LYG) cоставляет 0,9*10+0,1*5=9,5 лет; при лечении препаратом Б - 0,6*10+0,4*5=8,0 лет. Таким образом, можно сделать вывод, что несмотря на большую стоимость, в целом препарат А представляет собой менее дорогостоящий выбор с более высокой эффективностью, т.е препарат А является наиболее фармакоэкономичным в сравнении с препаратом Б.

Рисунок  3. Диаграмма метода «древо решений» при терапии остеоартроза.

    Модель Маркова

    Модель Маркова,  разработанная впервые Андреем Марковым (1856-1922) является одним из распространенных методов, применяемых в оценке технологий здравоохранения.  Модель Маркова, представляющая собой математическую модель, строится из состояний и вероятностей перехода из одного состояния в другое в течение данного временного интервала, определяет особенности течения и исходов  заболевания, используя клинические данные пациента. Модель Маркова особенно важна, когда результаты лечения зависят от времени, момента и состояния начала лечения, поэтому данный тип модели широко применяется при исследовании хронических заболеваний. Основными характеристиками для модели Маркова являются:  марковское состояние; марковский цикл; вероятность перехода и временной горизонт.

    Модель Маркова допускает, что пациент все время находится в одном из возможных состояний, которые называются состояниями Маркова. Количество и выбор состояний Маркова зависят от важности интересуемого вопроса и также от характера конкретной нозологии. В онкологии, например, чаще всего пациент может находиться в состояниях «без прогрессии», «прогрессия» и «смерть». При этом через определенный промежуток времени, называемый циклом Маркова, возможен переход из одного состояния в другое с определенной вероятностью, которая может оставаться постоянной или меняться на протяжении анализа и определяться на основании результатов клинических исследований по следующей формуле:

где  r-относительный риск, t-временной интервал, е - иррациональное число.

Временной интервал исследования разделяется на равные отрезки времени, которые называются циклами Маркова. Продолжительность циклов Маркова выбирается таким образом, чтобы каждый из них представлял собой минимально короткий промежуток времени, имеющий в процессе лечения определенное существенное значение. Обычно в фармакоэкономическом анализе цикл Маркова принимается за 1 год,  6 месяцев или 1 месяц, исходя из характеристики заболевания. Например, в онкологии цикл Маркова часто составляет 1 год, но в модели, оценивающей  результаты применения тромболитических препаратов для острого инсульта, в  модели рассматривается более короткий цикл –1 месяц.

Для того, чтобы марковский цикл прекратился, в нем должно присутствовать, по крайней мере, одно состояние, выйти из которого пациент не сможет. Так как после прохождения достаточного количества циклов весь изучаемый контингент пациентов переходит в замкнутое состояние, то подобное состояние именуется абсорбирующим. Из состояния абсорбции не возможен переход в другое состояние. Наиболее часто использующимся абсорбирующим состоянием является смерть пациента (твердая конечная точка). При этом временной горизонт в модели Маркова может быть  конкретным (например 10 лет), или  соответствовать всей жизни пациента, то есть,  учитывается с цикла 0 до момента, когда весь изучаемый контингент пациентов находится в  абсорбирующем состоянии.

В модели Маркова исследуется гипотетическая когорта пациентов, которые находятся в начальном состоянии (обычно состояние «здоров» или «выживаемость без прогрессирования»…) до исследования и распределяются в разные состояния через каждый цикл. В конце каждого цикла с помощью вероятностей перехода между состояниями рассчитывается количество пациентов, находящихся в каждом состоянии, что позволяет оценить расходы и эффективность терапии для каждой исследуемой стратегии.  При этом необходимо отметить, что количество пациентов в когорте во всех циклах не меняется и не отличается от первоначального значения. Например, если когорта состоит из 100 пациентов, то во всех циклах количество пациентов должно составлять 100. Обычным методом представления марковских моделей является древо марковских циклов, каждое состояние отображается на нем в виде ответвления от марковского узла. Марковский процесс обычно представляется в виде диаграммы перехода состояний, представленной на рисунке 4.

Рисунок 4. Пример модели Маркова

      На Рисунке 4 представлена простая модель Маркова, состоящая из 3-х состояний («здоров», «болезнь» и «смерть») с возможными переходами между ними. Причем сумма вероятностей переходов от одного состояния,  как правило, равна 1. Например, из состояния «здоров» возможны переходы в состояние «болезнь» с вероятностью 0,1; в состояние «смерть» - 0,01; или оставаться равной 0,89; сумма вероятностей переходов составляет 0,1+0,89+0,01=1,0. Когортная модель Маркова позволяет рассчитать суммарные затраты путем сложения суммарных затрат в каждом из состояний, которые являются произведением процента пациентов в каждом состоянии на стоимость лечения этого состояния. Кроме того, когортная модель Маркова позволяет рассчитать также эффективность и полезность терапии, в качестве которых часто применяются LYG (life-years gained – число лет сохраненной жизни) и QALY (quality-adjusted life-years gained - число лет сохраненной качественной жизни). При этом показатель LYG рассчитывается путем сложения вероятностей выживших пациентов в год, которые представляют собой отношение количества выживших пациентов в цикле, общего количества пациентов в когорте и длительности цикла Маркова, переведенной в год (например, цикл Маркова составляет 6 месяцев, т.е 0,5 лет). Показатель QALY рассчитывается путем сложения полезностей каждого цикла, являясь суммой произведений вероятностей переходов пациентов из различных состояний, и уровнями полезности для каждого из исследуемых состояний. На Рисунке 5 изображен расчет затрат, эффективности и полезности терапии на основании когортной модели Маркова.

Рисунок 5. Расчет затрат, эффективности и полезности терапии на основании когортной модели Маркова

         При применении модели Маркова существуют некоторые основные ограничения. Во-первых, переход от состояния в состояние осуществляется только в конце цикла, что может впоследствии приводить к субъективной оценке. Во-вторых, модель Маркова не сохраняет данные о событиях на более ранних циклах исследования, то есть, в конце цикла описывает количество пациентов в каждом из исследуемых состояний. Данное ограничение называется марковским допущением.

        Монте-Карло симуляции

        Метод Монте-Карло относится к имитационному моделированию, в котором при расчете какой-либо системы воспроизводится и исследуется поведение всех ее компонентов. В настоящее время общепризнано, что системы имитационного моделирования являются наиболее эффективным средством исследования сложных систем. В имитационных моделях используется математический аппарат конечно-разностных уравнений, позволяющий при оценке медицинских технологий по исходным данным, содержащим сведения о начальном состоянии пациента, получить сведения о его состоянии на каждом последующем этапе. При проведении оценки медицинских технологий часто используется имитационное моделирование, в частности метод "Монте-Карло", позволяющий например, определить, какое ожидается изменение результатов в ответ на решение специалиста изменить тактику лечения пациента и к каким последствиям оно приведет спустя некоторое время. Метод Монте-Карло  основан на получении большого числа реализаций стохастического (случайного) процесса, который формируется таким образом, чтобы его вероятностные характеристики совпадали с аналогичными величинами решаемой задачи.

       Дискретно-событийное моделирование

      Подобно модели Маркова, в дискретно-событийной модели, пациенты находятся в состояниях и остаются в одном и том же состоянии до появления определенных событий, например, изменение течения болезни, изменение тактики лечения, смерть. Находясь в определенном состоянии, пациенты могут иметь различные характеристики с течением времени, и, следовательно, различные расходы на терапию, что обеспечивает большую гибкость модели, которая отсутствует при использовании модели Маркова. Лучший способ описания дискретно-событийной модели представлен в виде хронологической последовательности событий (рис.6).

Рисунок 6. Пример дискретно-событийной модели.

       Дисконтирование

       При проведении моделировании необходимо учитывать влияние временного фактора на затраты и результаты лечения путем введения коэффициента дисконтирования в расчетах. Однако в настоящее время не определено оптимальное значение коэффициента дисконтирования для фармакоэкономических исследований используемых при оценке технологий здравоохранения в России и в других странах. Наиболее распространенное значение коэффициента дисконтирования находится в интервале от 3 до 5% в год. В России целесообразно использование коэффициента - 3%, согласно рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения.

       Анализ чувствительности

       Для оценки адекватности построенной модели и достоверности полученных результатов в оценке технологий здравоохранения проводится анализ чувствительности, который определяет степень зависимости результатов фармакоэкономических исследований от изменения исходных параметров, таких как стоимость на лекарственные средства, показатели эффективности, частота побочных действий, коэффициент дисконтирования и т.п.. Данный анализ позволяет оценить тот параметр, который оказывает наибольшее влияние на результаты фармакоэкономического исследования и последующего результата оценки технологий здравоохранения . Существует 3 типа анализа чувствительности: первого порядка, второго порядка и вероятностный анализ чувствительности. При анализе чувствительности первого порядка оценивается стабильность результатов, полученных с помощью модели при систематическом изменении параметров, связанных с составом исследуемого когорта или рапределением исследуемого заболевания. Анализ чувствительности второго порядка относится к оценке результатов при изменении значения переменных, входящих внутрь модели (стоимость лекарственных средств, коэффициент дисконтирования, масса тела), причем, при каждом значении исследуемой переменной переоценены значения интересуемых результатов (например, коэффициент «затраты-эффективность», инкрементальный показатель «затраты-эффективность»…). В зависимости от количества одновременно исследуемых переменных анализ чувствительности бывает однофакторный, двухфакторный или n-факторный. Единственным ограничением данного вида анализа чувствительности является сложность в описании и анализе результатов при увеличении количества одновременно исследуемых  факторов. В отличие от анализа чувствительности первого и второго порядка вероятностный анализ чувствительности позволяет более легко оценить результаты при одновременном изменении всех переменных, но не позволяет выяснить и определить какой именно фактор, наиболее сильно влияет на результаты. На Рисунке 6  представлен пример анализа чувствительности второго порядка при фармакоэкономическом исследовании терапии HER2+ рака молочной железы ранних стадий, при котором, в качестве изменяемых факторов были отнесены - стоимость трастузумаба; затраты на лечение метастазов, местного рецидива, регионарного рецидива и сердечной недостаточности; вес пациентки; коэффициент дисконтирования;  и кардиальная токсичность; а в качестве результата исследования - инкрементальный коэффициент «затраты - полезность» (ICUR/QALY), как самый важный фармакоэкономический показатель при оценке технологии здравоохранения.

Рисунок 6. Пример анализа чувствительности второго порядка при фармакоэкономическом исследовании терапии HER2+ рака молочной железы.